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毒胡蘿卜素（Thapsigargin）是復(fù)雜的高氧化態(tài)倍半萜內(nèi)酯，1978年由Christensen等人從地中海植物毒胡蘿卜（Thapsia garganica）中分離得到，同時還分離出一大類愈創(chuàng)木內(nèi)酯（guaianolide）結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物（圖1），這些天然產(chǎn)物統(tǒng)稱為thapsigargins。毒胡蘿卜素是細胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運酶的高效抑制劑，選擇性達到納摩爾級別，該分子的C-8酯基衍生物Mipsagargin（G-202）作為前藥目前已處于臨床二期實驗。

圖1. 毒胡蘿卜素及其類似物的結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS

毒胡蘿卜素由于其獨特的結(jié)構(gòu)和潛在的生物活性，吸引了眾多有機合成化學(xué)家對該分子進行合成研究，早些年的S. V. Ley（Org. Lett., 2007, 9, 663-666）以及近期的Phil S. Baran都報道過毒胡蘿卜素的全合成（ACS Cent. Sci., 2017,3, 47-51，點擊閱讀詳細）。最近，加拿大女王大學(xué)化學(xué)系的P. Andrew Evans教授在JACS 上報道了該課題組對于毒胡蘿卜素精彩的全合成，作者從手性原料香芹酮出發(fā)，總共12步完成了毒胡蘿卜素簡潔高效且可以大規(guī)模制備的全合成。論文第一作者為Evans組博士生Dezhi Chen。

圖2. 毒胡蘿卜素的生源合成假說及本文的合成策略。圖片來源：JACS

如圖2所示，對于毒胡蘿卜素及其類似物Nortrilobolide，都可以逆推至共同的關(guān)鍵中間體三環(huán)化合物6。而毒胡蘿卜素的生源合成可能如圖2B所示，5C單位的片段和10C單位的片段偶聯(lián)之后，在環(huán)化酶的作用下關(guān)環(huán)得到epi-Kunzeaol，接著發(fā)生氧化內(nèi)酯化，最后經(jīng)數(shù)步轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)分子。基于生源合成假說，作者提出的逆合成分析如圖2C，關(guān)鍵中間體6可以由7制得，7則由化合物8發(fā)生醛酮的Pinacol偶聯(lián)反應(yīng)得到，8可以逆推至商品化的原料R-香芹酮，后者廉價易得，1克僅售18美分。

圖3. 毒胡蘿卜素的全合成。圖片來源：JACS

具體合成過程如圖3所示，作者從R-香芹酮出發(fā)，烯丙基位氯代、DIBAL-H還原酮羰基，隨后羥基TBS保護得到化合物11。鈀催化的氯代物和羰基α-位的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物12，臭氧化選擇性切斷六元環(huán)上的雙鍵并發(fā)生分子內(nèi)縮合得到五元環(huán)的不飽和醛8，將8的溶液慢慢加入到[V2Cl3(THF)6]2[Zn2Cl6]溶液中，醛酮羰基還原偶聯(lián)并發(fā)生原位內(nèi)酯化得到內(nèi)酯化合物7，d.r.選擇性大于19:1，選擇性Mukaiyama水合，在位阻較小的端烯處以優(yōu)秀的d.r.選擇性發(fā)生水合得到叔醇13，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，乙?；Ｗo叔醇得到14，氫氧化鈀條件下消除芐基保護基，IBX氧化后硼氫化鈉還原得到羥基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物6，選擇性依然十分理想，所有這些步驟都可以克級規(guī)模制備。作者還從6出發(fā)，先將二級醇羥基酯化，接著Jones氧化原位消除羥基的TBS保護基，并將其氧化為不飽和酮得到15，三價錳條件下在混合溶劑中羰基α-位氧化羥基化并發(fā)生原位酯化，以中等收率得到化合物16，最后，硼氫化鋅還原酮羰基并與酸酐17發(fā)生Yamaguchi酯化，完成了毒胡蘿卜素的全合成，整條合成路線非常簡潔高效，并且可以實現(xiàn)大量制備。

圖4. Nortrilobolide的全合成。圖片來源：JACS

作者繼續(xù)從關(guān)鍵中間體6出發(fā)，先對8位的羥基進行酰化得到丁酯，在醋酸條件下原位消除五元環(huán)上羥基的TBS保護，最后再和酸酐17發(fā)生Yamaguchi酯化，就完成了另一個天然產(chǎn)物Nortrilobolide的全合成。

Baran的ACS Central Science 論文和Evans的JACS 論文發(fā)表前后僅相隔約四個月，與十年前的Ley的42步全合成路線相比都有很大的進步。對比之下，哪個小組效率更高呢？

Baran小組的11步合成路線，總產(chǎn)率0.137%，14步合成路線，總產(chǎn)率0.637%。而Evans小組從手性原料香芹酮出發(fā)，以Pinacol偶聯(lián)/原位內(nèi)酯化反應(yīng)等關(guān)鍵步驟以12步完成了毒胡蘿卜素的全合成，總產(chǎn)率5.8%，還可以大規(guī)模制備。同時，Evans小組還從關(guān)鍵中間體6出發(fā)，兩步完成了另一個天然產(chǎn)物Nortrilobolide的全合成，總產(chǎn)率13.3%。另外，關(guān)鍵中間體7的合成是目前為止最簡潔的合成愈創(chuàng)木內(nèi)酯骨架的方法。

Evans的JACS文章也得到了C&EN的亮點評述[1]，Christensen認為，P. Andrew Evans教授對于高度氧化的核心骨架的構(gòu)建能在早期以正確的立體構(gòu)型合成是至關(guān)重要的，這使得整體合成、對類似物的合成以及構(gòu)效關(guān)系的研究更加方便。西班牙加迪斯大學(xué)（University of Cádiz）的Javier Moreno-Dorado說，P. Andrew Evans和Phil S Baran的合成路線哪個更高效還存在爭議，很難去評判他們的效率高低。但這兩條路線都使得毒胡蘿卜素及其類似物的大規(guī)模合成成為可能，對于新藥發(fā)現(xiàn)都具有重要意義