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雙管齊下的靶向策略有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

來(lái)源: 找試劑網(wǎng) 2017-05-24 17:06:44

作為一種自身免疫性疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）通常會(huì)造成關(guān)節(jié)滑膜炎以及關(guān)節(jié)組織破壞侵蝕，嚴(yán)重情況下會(huì)進(jìn)一步引起關(guān)節(jié)畸形甚至殘廢，其病變通常會(huì)累及全身組織與器官。目前RA在全球范圍的發(fā)病率高達(dá)1%，其危害不容小覷。近日，四川大學(xué)華西藥學(xué)院的孫遜教授（點(diǎn)擊查看介紹）團(tuán)隊(duì)采用一種小干擾RNA（siRNA）與地塞米松（Dex）的聯(lián)合治療策略，用于阻斷RA病程進(jìn)展中的關(guān)鍵通路，以達(dá)到控制并有效緩解RA的目的。

目前針對(duì)RA治療的藥物大劑量或是長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，常常會(huì)引起嚴(yán)重的副作用或是患者的低響應(yīng)性。RA病情的控制和緩解依賴于藥物向炎癥關(guān)節(jié)的靶向遞送以及有效的治療靶點(diǎn)選擇。因此，根據(jù)炎癥微環(huán)境的病理特征設(shè)計(jì)遞送載體并選擇RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵靶點(diǎn)加以控制顯得尤為重要。孫遜教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種混合膠束給藥體系，其中少量的陽(yáng)離子材料（PCL-PEI）可以保證核酸藥物包載而不會(huì)引起毒性，較高比例的PEG外層可實(shí)現(xiàn)有效的體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)。合適的納米尺度使得該膠束體系可以通過(guò)ELVIS效應(yīng)（炎癥部位增加的血管通透性和炎性細(xì)胞攝取作用）靶向并駐留在炎癥關(guān)節(jié)。

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作為炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，大量巨噬細(xì)胞會(huì)從血液中募集到病變關(guān)節(jié)并激活，產(chǎn)生各種炎癥因子從而加劇炎癥反應(yīng)與組織損傷。其中NF-kB信號(hào)通路的激活對(duì)于巨噬細(xì)胞的活化與炎癥因子的產(chǎn)生發(fā)揮著重要作用。因此，孫遜團(tuán)隊(duì)采取了基因沉默策略以阻斷NF-kB亞基p65的表達(dá)，輔以地塞米松抑制NF-kB的轉(zhuǎn)錄，兩種藥物可以同時(shí)包載于混合膠束中，通過(guò)炎癥部位的靶向遞送協(xié)同地實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵靶點(diǎn)的阻斷。

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該聯(lián)合治療策略可以有效地將激活的巨噬細(xì)胞從促炎型的M1型向抑炎型的M2型轉(zhuǎn)化，在膠原性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型上，成功地緩解關(guān)節(jié)腫脹并降低炎癥因子的表達(dá)，顯示出最優(yōu)的治療效果和最低的毒副作用。這一成果發(fā)表在近期的Biomaterials 上。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

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