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俗話說“病從口入”，這種經(jīng)驗之談究竟有幾分科學道理呢？

人體內(nèi)環(huán)境其實非常復(fù)雜，咱們的腸道里寄生著大量微生物，據(jù)說菌落重達幾公斤。腸道定居的微生物對維持體內(nèi)平衡有重要作用。不過，一些時候有潛在致病能力的細菌也會混在其中，誘發(fā)腸道炎癥，比如肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus）。腸道微生物和宿主的免疫系統(tǒng)間有很多聯(lián)系，有時可維護腸道健康，有時則相反，其結(jié)果取決于腸道微生物的種類、免疫應(yīng)答、宿主的遺傳因素和其他環(huán)境因素等等。著名雜志《經(jīng)濟學人》（The Economist）曾以“Microbes maketh man”為題專門探討過微生物對人類的重要性（下圖）。

圖片來源：The Economist

對于那些原本就住在腸道里的微生物，我們的免疫系統(tǒng)早已有了應(yīng)對的措施，某種程度上可以說已經(jīng)馴服了這些微生物。但如果細菌“外來戶”侵入了腸道，腸道的免疫系統(tǒng)可能就有點犯怵了。科學界已經(jīng)知道口腔里的細菌如果定居到腸道會引起多種炎性疾病，不過人類的口腔里細菌種類也不少，究竟是哪些口腔細菌會給腸道帶來麻煩呢？最近，來自日本慶應(yīng)義塾大學（Keio University）醫(yī)學院的Kenya Honda和早稻田大學的Masahira Hattori等研究者在Science 雜志發(fā)表文章，證明了唾液微生物群落中的克雷伯菌（Klebsiella）移植到腸道中，會誘發(fā)慢性腸道炎癥。

克雷伯菌形態(tài)示意圖。圖片來源：Science

為了鑒定出能夠移植腸道并持續(xù)導(dǎo)致慢性炎癥的菌株，研究者將兩名克羅恩病（Crohn's disease，又稱局限性腸炎）患者的唾液植入無菌小鼠的腸道中。他們發(fā)現(xiàn)移植了唾液的小鼠的排泄物與對照組的小鼠不同，主要是腸道T輔助細胞1（T helper 1，TH1）的量有變化。他們發(fā)現(xiàn)，一種肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）菌株Kp-2H7是誘導(dǎo)TH1細胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)的“主犯”。這種克雷伯菌對多種抗生素有抵抗力，包括氨芐青霉素和泰樂菌素。無特定病原體（SPF）的小鼠對Kp-2H7的腸道定植具有抗性，不過用氨芐青霉素或泰樂菌素處理后，Kp-2H7就可以在小鼠腸道中持續(xù)存活，同時TH1細胞數(shù)量也會增長。

盡管來源于口腔的克雷伯菌Kp-2H7在野生型小鼠體內(nèi)不能誘導(dǎo)結(jié)腸炎，但會誘導(dǎo)白細胞介素10（IL-10）缺陷小鼠發(fā)生嚴重的結(jié)腸炎癥狀。這表明微生物和宿主腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用時，是否發(fā)生有害的炎癥反應(yīng)還取決于一些特定的情況，比如抗生素誘導(dǎo)的微生物群落擾動或者宿主的遺傳因素。

野生型小鼠的腸道不受克雷伯菌Kp-2H7影響，但IL-10缺陷小鼠則會因Kp-2H7產(chǎn)生炎癥。圖片來源：Science

腸道微生物能夠調(diào)節(jié)宿主先天性免疫和獲得性免疫兩種免疫應(yīng)答方式，甚至會影響宿主對某種治療方式（如癌癥免疫療法）的響應(yīng)性。在我們的免疫系統(tǒng)中，不同的病原體會誘導(dǎo)不同類型T細胞亞型的極化。有意思的是，遷移到腸道的克雷伯菌Kp-2H7不影響抗炎的調(diào)節(jié)性T細胞，反而會誘導(dǎo)腸道炎性TH1細胞的產(chǎn)生，這說明其中的機制或許與眾不同。越來越多的證據(jù)表明，口腔和腸道微生物生物群對于非腸道炎性疾病，如心血管疾病、自身免疫性腦脊髓炎和關(guān)節(jié)炎的發(fā)作和進展都具有顯著影響，其中的關(guān)鍵就是誘導(dǎo)產(chǎn)生可遷移到遠處發(fā)炎組織的炎性免疫細胞。

為了研究克雷伯菌Kp-2H7誘導(dǎo)的TH1細胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的機制，研究者使用了幾種缺乏某些先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，樹突細胞（DC）通過Toll樣受體4（TLR4）信號通路誘導(dǎo)了這種特異性的TH1細胞免疫應(yīng)答。而且，受TLR4信號激活的上皮細胞會產(chǎn)生白細胞介素-18（IL-18），能進一步放大這種TH1細胞免疫應(yīng)答。

口腔細菌誘發(fā)慢性腸炎的機制。圖片來源：Science

研究者還發(fā)現(xiàn)了與Kp-2H7十分類似的另一種克雷伯菌（Klebsiella aeromobilis）菌株Ka-11E12，它來自一位潰瘍性結(jié)腸炎患者的唾液樣本，對抗生素有耐藥性，可誘導(dǎo)特異性的TH1細胞免疫應(yīng)答，還可在IL-10缺陷小鼠中引發(fā)嚴重的腸道炎癥。更驚人的是，一種來自健康人唾液樣品的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）菌株Kp-40B3，也可以在腸道中誘導(dǎo)類似的TH1細胞免疫應(yīng)答。這說明其他克雷伯菌菌株或者克雷伯菌以外的其他細菌，都可能是類似的潛在炎性腸道疾病的病原體。（趕快去立項啊……）

這一結(jié)果在臨床上意義重大，這是科學家第一次如此清晰而有力地證明來自口腔的細菌能直接導(dǎo)致腸道疾病，并且也可能參與其他很多疾病的病理過程。“病從口入”不再只是一句經(jīng)驗之談，而是有了堅實的科學證據(jù)。

同期Science 上還刊登了中國醫(yī)學科學院曹雪濤院士對這一工作的評論文章“Intestinal inflammation induced by oral bacteria”（Science, 2017, 358, 308-309）。

此外，這一研究也再次證明了微生物群落對人類的重要性。哪些微生物是人體的“友好居民”？哪些是“不法分子”？人體的免疫系統(tǒng)如何識別？這些問題都有待更多的研究去探討。但毫無疑問的是，微生物群落對維持人體腸道穩(wěn)態(tài)和身體健康起到了關(guān)鍵作用，這對藥物研發(fā)和用藥安全都是重要的啟示。