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異羥肟酸的σ重排實(shí)現(xiàn)酰胺α位鄰芳胺化

來源: X-MOL 2017-08-29 14:32:42

含氮芳香雜環(huán)化合物在天然產(chǎn)物、藥物化學(xué)和材料科學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用。在過去的幾十年里，一系列合成含氮芳香雜環(huán)的方法相繼出現(xiàn)，并得到了快速的發(fā)展。酰胺在生物體內(nèi)是一種重要的化學(xué)基團(tuán)，盡管構(gòu)建酰胺的方法到目前為止已發(fā)展得比較成熟，而設(shè)計(jì)酰胺活化的反應(yīng)最近才剛剛起步。比較典型的方法包括酰胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，生成具有高度親電活性的亞銨正離子中間體，并進(jìn)一步用于構(gòu)建多種不同的反應(yīng)。

另一方面，以往報(bào)道了以N-芳基異羥肟酸酯中酯基為導(dǎo)向基團(tuán)，通過形式上的C-H活化構(gòu)建芳基C-O鍵，但反應(yīng)通常需要借助高溫條件來實(shí)現(xiàn)。Tomkinson等人對(duì)以上策略進(jìn)行改良，報(bào)道了以N-芳基異羥肟酸衍生物為底物在溫和條件下形成C-O和C-N鍵的方法。與此同時(shí)，一級(jí)/二級(jí)芳香胺也可以發(fā)生過渡金屬催化的C-H鍵鄰位官能團(tuán)化反應(yīng)。之前，奧地利維也納大學(xué)的Nuno Maulide（點(diǎn)擊查看介紹）課題組還報(bào)道了吡啶氮氧化物與活化的炔烴/烯基亞胺發(fā)生[3,3] σ重排反應(yīng)。基于以上反應(yīng)，最近他們進(jìn)一步利用N-芳基異羥肟酸衍生物構(gòu)建σ重排過程，從而得到酰胺α位鄰芳胺化的產(chǎn)物，最終以無過渡金屬參與及溫和的條件實(shí)現(xiàn)了這一過程。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

前面提到酰胺與三氟甲磺酸反應(yīng)可以得到具有高度親電活性的亞銨正離子中間體，作者設(shè)想該活性中間體可以進(jìn)一步與N,O-芳基親核試劑反應(yīng)對(duì)其修飾芳基基團(tuán)，隨后經(jīng)歷重排過程得到酰胺σ位鄰芳胺化的產(chǎn)物（圖2）。不同氮氧化合物、亞硝基底物以及環(huán)狀的異肟酸都無法參與反應(yīng)（2a-2d），然而非環(huán)狀的異羥肟酸2e能夠以中等的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。隨后作者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)一步條件優(yōu)化，最終以92%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

得到最優(yōu)條件之后，他們對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察（圖3），首先研究酰胺底物的脂肪鏈取代，使用烷基和芳基取代都具有理想的收率（3a-3c），烯基、炔基、鹵素、甲氧基、氰基、羰基、酯基和醛基等官能團(tuán)也可以很好地兼容（3d-3k）。隨后他們對(duì)酰胺氮原子上的取代基進(jìn)行研究，N-烷基和N-芳基取代的三級(jí)酰胺都有中等以上的收率（3l-3n）；嗎啡啉由于供電子作用較弱，收率有所下降（3q）；8和12元環(huán)內(nèi)酰胺也能夠以中等的收率得到α-芳基化的產(chǎn)物（3r-3s）。

接下來，他們對(duì)異羥肟酸底物的普適性進(jìn)行了考察（圖4），首先對(duì)不同N-保護(hù)基進(jìn)行研究，Boc、Cbz、TFA等保護(hù)基都具有良好的反應(yīng)性（3t-3x），并且這些基團(tuán)相對(duì)于Bz保護(hù)基，更加容易發(fā)生消除；但Ts保護(hù)基修飾的底物僅能得到18%的收率（3y）。對(duì)于芳基部分，對(duì)位取代基的選擇性要高于鄰位和間位（3z-3aj）；含有鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、甲基等取代基的底物都具有良好的選擇性；間位氟取代的底物參與反應(yīng)會(huì)得到1.1:1的混合產(chǎn)物（3ai），間甲基取代的底物得到混合產(chǎn)物的比例是5.6:1（3aj）。

最后，他們對(duì)產(chǎn)物還進(jìn)行了衍生化研究（圖5）。產(chǎn)物消除Boc保護(hù)基后可以得到3取代的吲哚酮4a，也可以通過與疊氮化合物的環(huán)加成反應(yīng)得到三氮唑4b，含有嗎啡啉取代基的底物與格氏試劑反應(yīng)可以得到甲基酮類化合物4c。

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