鎳催化的交叉偶聯反應廣泛用于有機合成反應中，該類催化反應可能經由單電子轉移的Ni(I)/Ni(III)反應中間體的歷程以及雙電子轉移的Ni(0)/Ni(II)歷程。另一方面，未活化烯烴的還原偶聯反應到目前為止尚無報道。作為一種有機化學中常見的官能團，如果能將未活化的烯烴直接官能團化，無疑將為藥物分子的設計提供一個重要的合成策略。近日，美國紐約大學（NYU）的刁天寧（點擊查看介紹）團隊利用Ni(I)絡合物成功作用于1,6-二烯底物，并對映選擇性的制備了反式-3,4-二取代的環戊烷和吡咯烷衍生物，利用該方法可有效的合成治療神經性疼痛的藥物先導化合物——反式3,4-二甲基gababutin消旋體。詳細的機理研究和對報道工作的類比分析表明該反應經歷的是雙電子轉移的Ni(I)/Ni(III)的反應歷程。該反應機理有別于已知的鎳催化反應歷程，并決定了反應具有不同化學選擇性和專一的反式立體選擇性。這項工作對設計新的Ni絡合物并拓展其反應類型具有重要的指導意義。
該反應的最優催化劑是具有氧化還原活性的雙亞胺作為配體形成的[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2 （5），該催化劑可利用歸中反應從廉價易得的(α-diimine)Ni(II)Br2和Ni(COD)2出發，以高達90%的重結晶收率制備獲得。最優條件下該催化劑可給出79%的分離收率。在不進行預先制備Ni(I)催化劑的情況下，直接使用(Bnα-diimine)Ni(II)Br2 （7）可獲得76%的收率。利用普通膦配體合成的催化劑[(dtbpe)Ni(I)(μ-Br)]2（8）只能獲得相對較低的反應收率19%。作者也嘗試了Baran課題組報道的自由基歷程Fe(acac)3/PhSiH3 催化劑和標準的1,6-二烯底物作用（Nature, 2014, 516, 343; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 1304），反應只能以50%（cis:trans = 5.3:1）的收率獲得相應的還原偶聯產物。作者利用最優條件并適當調節催化劑的用量及反應溶劑，對于一系列能夠發生反應的底物都可以得到專一的反式二取代產物（除Ts保護的3,4-二甲基吡咯烷的選擇性為trans:cis = 15:1）。
為了說明該方法學在有機合成中的應用價值，作者合成了兩個具有生物活性的中間體。一是反式-3,4-二甲基吡咯烷，可以作為重要的殺菌劑27和雌激素受體調節劑28的合成前體。二是反式-3,4-二甲基gababutin消旋體，可以用作治療神經性疼痛的藥物先導化合物。他們首先利用γ-丁內酯作為前體合成α,α-二烯丙基-γ-丁內酯31，之后在標準反應條件以2 mmol的反應規模，78%的分離收率獲得消旋的前體化合物32，最終經歷開環、還原以及分子內脫水酰胺化獲得專利報道（Patent WO2004099160）的中間體35。相比于以往十三步的合成方法，作者通過六步并以42%的總收率完成了該消旋體的合成。
為了解釋反應的還原化學選擇性和專一反式非對映選擇性，作者對反應的機理進行了研究。該反應的速率與底物以及催化劑的濃度無關。當對催化劑的休眠態進行捕捉時，1H NMR呈現出順磁信號的譜圖。EPR譜顯示，無論使用[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2（5）還是(Bnα-diimine)Ni(II)Br2 （7）作為催化劑，反應的休眠態都是Ni自由基。在六氟異丙醇作為溶劑的條件下，反應中伴隨著Et2SiH(OCH(CF3)2)副產物的緩慢形成。相應的，反應在異丙醇中進行時得到了Et2SiH(OPr)副產物。通過進一步的研究，作者合成了可能的反應中間體(α-diimine)Ni(I)Bn絡合物37。ORCA package計算和室溫下的EPR表征顯示了該絡合物的單電子主要離域穩定在配體上，形成Ni(II)絡合物38。
除此之外，作者合成了自由基鐘類的底物40并用于該反應。從結果來看，反應可以分離得到二烯被還原的產物，但沒有經歷自由基途徑發生開環的產物44。作者同時將1,6-二烯的常見環異構化產物45再次投入該反應體系時也只在HFIP作為溶劑的條件下以小于10%的核磁收率（cis:trans = 1:2）檢測到直接還原偶聯的產物。
綜上所述，反應由[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]2 （5）在Et2SiH2的醇溶劑中原位形成(α-diimine)Ni(I)H中間體46，從而完成對烯烴的氧化加成，經由遷移插入進行環化，隨后與Et2SiH2發生氧化加成形成Ni(III)絡合物39，最終經還原消除生成相應的目標產物。作者正是利用這一非自由基反應歷程的過渡金屬催化過程決定了反應可以較高的反式選擇性構建相應的目標產物，同時形成的更加富電子的Ni(I)中間體48降低了其發生β-H消除的反應活性，從而更容易與Et2SiH2發生氧化加成，獲得不同于常見Ni(II)催化反應得到的環異構化產物。
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