看到標題，估計有不少人要開始義正辭嚴地鄙視本君，“又搞標題黨！”咳咳，這次還真不是。最近，本君看了Cell Chemical Biology 雜志上的一篇Preview，標題就是“Fake Inhibitors: AMPK Activation Trumps Inhibition”，[1]“假抑制劑”幾個字好突兀，一下子就抓住了本君的眼球，暗自琢磨什么時候學術雜志也開始搞標題黨這一套了？
靜下心來仔細閱讀，這篇Preview原來是介紹英國鄧迪大學的D. Grahame Hardie教授團隊關于AMPK（AMP-activated protein kinase）和激酶抑制劑的新論文。從事藥化、生化和化學生物學研究的同學對激酶及其抑制劑一定不陌生，激酶催化的是從供體分子（如ATP）轉移磷酸基團到特定靶分子（底物）的磷酸化過程，而大多數激酶抑制劑往往通過作用于激酶的ATP結合口袋來發揮其抑制作用。化合物SU6656是一個具有較高活性的Src激酶抑制劑，其結合位點也是位于激酶的ATP結合口袋。當然啦，生物體內具有多種多樣的激酶，SU6656能和Src激酶結合自然也能和其他激酶結合。這不，Hardie課題組就發現，SU6656能和激酶AMPK結合，并且也是結合到了AMPK的ATP結合口袋，但是結合之后卻不是抑制AMPK，反而激活了AMPK。因此，澳大利亞圣文森特醫學研究所的Bruce E.Kemp博士等人在寫這篇Cell Chemical Biology 的Preview時候，就戲稱SU6656是個“假”抑制劑。
從理論上講，一個化合物對一類靶點的抑制作用不能否定其對其他靶點的激活作用。并且，這種現象對研究化合物的脫靶（off-target）效應及相關副作用非常重要。但是如何發現化合物的脫靶效應并對其機制進行深入研究還是具有相當難度的。那我們就來簡單看一下Hardie課題組是如何發現這個抑制劑的激活作用吧。
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