腫瘤多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥后，對多種其他結(jié)構(gòu)和作用機制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，是腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR的發(fā)生機制有多種，其中P糖蛋白（P-glycoprotein）作為多種腫瘤細(xì)胞中調(diào)控多藥耐藥性的關(guān)鍵蛋白，其過度表達在腫瘤耐藥進程中發(fā)揮重要作用。因此，抑制P-gp的功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的有效策略之一。
研究發(fā)現(xiàn)多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）具有P-gp抑制活性，基于TKIs進行腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)劑的研究已成為該領(lǐng)域研究的一個重要方向。近日，中國藥科大學(xué)黃文龍教授、錢海研究員團隊通過分析P-gp抑制藥物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)煙酰胺結(jié)構(gòu)，進一步探索其疏水區(qū)域，設(shè)計合成一系列目標(biāo)化合物8a?s及9a?n。[1] 該團隊又借助多種具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核，應(yīng)用藥效團拼合、生物電子等排等方法，設(shè)計合成一系列目標(biāo)化合物12a-s。[2]
生物活性研究發(fā)現(xiàn)，僅少數(shù)化合物對敏感K562和耐藥K562/A02細(xì)胞株表現(xiàn)出輕微的細(xì)胞毒性，其余均無細(xì)胞毒性（IC50>100μM）。在對細(xì)胞生存幾乎無影響的5.0 μM濃度下，所有化合物均對阿霉素（ADM或DOX）表現(xiàn)出一定的MDR逆轉(zhuǎn)活性，其中化合物9n逆轉(zhuǎn)活性最強，用作進一步研究。
優(yōu)選化合物9n的量效關(guān)系研究表明，逆轉(zhuǎn)K562/A02細(xì)胞阿霉素耐藥的EC50達119.6 ± 6.9 nM，而體外細(xì)胞毒性實驗測定9n對正常細(xì)胞GES-1無細(xì)胞毒活性，IC50大于100 μM，因此對正常細(xì)胞的選擇指數(shù)SI > 836.1，在起效濃度下不會對細(xì)胞產(chǎn)生毒性。9n的逆轉(zhuǎn)活性持續(xù)時間超過24小時，且能增強其他易被P-gp外排的抗腫瘤藥物對K562/A02的毒性，如紫杉醇、長春新堿和柔紅霉素等。
作者對9n進行初步的機制研究，阿霉素積累實驗和羅丹明123外排實驗證明9n能明顯抑制P-gp的轉(zhuǎn)運功能。不同于首個經(jīng)典P-gp抑制劑維拉帕米，9n為P-gp-ATP酶的抑制劑而非激動劑。此外，9n并不影響P-gp在耐藥細(xì)胞中的表達，通過直接抑制P-gp的功能實現(xiàn)MDR逆轉(zhuǎn)。更重要的是，9n在高濃度下對大鼠肝微粒體CYP3A4的代謝功能也沒有影響，不會產(chǎn)生藥物相互作用，是具有進一步開發(fā)潛力、高效安全的P-gp抑制劑。
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