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胺是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物、活性藥物和功能材料中。發(fā)展高效普適的C-N鍵形成反應(yīng)成為有機(jī)合成化學(xué)的重要研究領(lǐng)域。近日，美國楊百翰大學(xué)的Daniel H. Ess教授、南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的李桂根教授、美國萊斯大學(xué)的László Kürti教授等人合作，在J. Am. Chem. Soc. 上發(fā)表文章，報道了一種全新普適的方法，用于無過渡金屬催化劑參與的合成芳香胺或脂肪胺。該文第一作者Padmanabha Kattamuri博士是南京大學(xué)和萊斯大學(xué)聯(lián)合博士后。該方法基于易獲得的碳親核試劑單次或者兩次對氮親電試劑（親電性的亞胺或者肟）進(jìn)攻，氮原子的極性翻轉(zhuǎn)通過酮基丙二酸酯的亞胺衍生物或者肟衍生物實(shí)現(xiàn)。這種方法操作簡便、可大規(guī)模制備、環(huán)境友好，是傳統(tǒng)過渡金屬催化的C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)的很好補(bǔ)充。

圖1介紹了將脂肪胺和芳基胺轉(zhuǎn)化成極性翻轉(zhuǎn)的氮親電試劑的不同方法。如圖1A，一級胺和極性翻轉(zhuǎn)的試劑反應(yīng)形成氮親電試劑，再和碳親核試劑反應(yīng)形成C-N鍵，最后消除極性翻轉(zhuǎn)試劑得到二級胺。而在圖1B中，二級胺則先和親電鹵化試劑反應(yīng)，極性翻轉(zhuǎn)后，再和碳親核試劑發(fā)生SN2反應(yīng)，但反應(yīng)過程中存在7和8兩種反應(yīng)途徑，脂肪族一級胺則不適合該反應(yīng)，消除一分子鹵化氫后水解生成醛11。圖1C中，芳香一級或者二級胺和親電鹵化試劑反應(yīng)形成中間體13，再發(fā)生芳基親電取代反應(yīng)生成新的芳香胺14。圖1D中，脂肪族一級或者二級胺先和過氧化苯甲酰反應(yīng)生成16，再和碳親核試劑反應(yīng)生成新的二級或者三級胺17，該反應(yīng)過程中需要過渡金屬催化劑的參與。圖1E-1H則是對C=N雙鍵的極性翻轉(zhuǎn)。常規(guī)的醛酮和胺縮合形成的亞胺中，碳顯正電性，氮顯負(fù)電性，但當(dāng)一級胺和帶有兩個吸電子取代基的酮縮合時，會生成缺電子的亞胺21，這時C=N雙鍵的電子分布與常規(guī)情況下有所不同。圖1F是Kagan發(fā)展的α-亞胺酯22，圖1G是N-PMP保護(hù)的α-亞胺酯，圖1H則是唯一的一例酮基丙二酸酯的亞胺，這些都是極性翻轉(zhuǎn)的氮親電試劑。基于前人的工作，本文作者設(shè)計(jì)了如圖1I所示的酮基丙二酸酯的亞胺，其中取代基R2的立體和電子效應(yīng)都可以調(diào)控，而通過改變氮的取代基可以選擇性地發(fā)生一次或者兩次碳親核進(jìn)攻。

圖2則是對于N-取代的亞胺基丙二酸酯的合成方法。如圖2A所示，酮基丙二酸酯與胺在酸性條件下縮合得到亞胺34，34對水和酸都較為敏感，純化后則得到縮酮胺35，高溫時體系發(fā)生復(fù)雜的分解。而換用圖B中的方法，苯基亞硝酸酯36分別和丙二酸二叔丁酯或丙二酸二異丙酯在堿性條件下反應(yīng)，得到預(yù)期的N-取代的亞胺類化合物40和39，產(chǎn)物穩(wěn)定、易于純化，且沒有縮酮胺生成。通過溶劑篩選，如圖2C所示，苯基格氏試劑在DCM/THF的混合溶劑中和亞胺化合物39反應(yīng)，形成二芳基胺41。如果亞胺40和苯基格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，除了生成目標(biāo)的二芳基胺42以外，還會生成格氏試劑對碳位點(diǎn)進(jìn)攻的副產(chǎn)物。圖E是對肟類親電試劑的制備方法，從丙二酸二異丙酯出發(fā)，先形成亞硝酸酯，互變異構(gòu)得到肟46，該方法可以實(shí)現(xiàn)50克規(guī)模的制備。肟46也可以經(jīng)縮酮化合物44和羥胺反應(yīng)得到。肟和TsCl反應(yīng)生成N-OTS的亞胺化合物47，47發(fā)生兩次苯基格氏試劑進(jìn)攻得到二胺化合物41。其中,化合物44和47都通過X-射線單晶衍射確定了結(jié)構(gòu)。從44出發(fā)還可以制備N-環(huán)丙基取代的亞胺48或者間3-甲苯取代的亞胺49用于親電胺化反應(yīng)。

圖3是對于底物的擴(kuò)展，反應(yīng)從氮極性翻轉(zhuǎn)試劑44出發(fā)，和不同一級胺先形成亞胺，再和芳基或者烷基格氏試劑或者鋰試劑反應(yīng)，最終制備得到多種雙烷基胺或芳基烷基胺。30個底物都取得了中等到良好的產(chǎn)率，碳親核試劑中烷基、烷氧基、鹵素、三元環(huán)、四元環(huán)、酯基等都可以很好地兼容，化合物56a還通過X-射線單晶衍射確定了結(jié)構(gòu)。

圖4依然是從氮極性翻轉(zhuǎn)試劑44出發(fā)，44和不同的一級胺先形成亞胺，再和芳基或者烷基的格氏試劑反應(yīng)，制備各種對稱或者非對稱的二芳香胺或者芳基烷基胺。在這些例子中，芳香雜環(huán)的格氏試劑參與反應(yīng)也能取得良好的結(jié)果。

圖5則是O-對甲苯磺酰基取代的肟類氮親電試劑的兩次烷基化制備對稱二級胺的過程，十幾種底物也都取得了中等到良好的產(chǎn)率，烷基、烷氧基、鹵素、烯基等都可以兼容。作者還通過理論計(jì)算的方法對該反應(yīng)的過渡態(tài)進(jìn)行了研究，一種是直接的SN2取代反應(yīng)路徑，另一種是格氏試劑對C=N雙鍵加成再發(fā)生消除的過程，計(jì)算表明，格氏試劑對肟類親電試劑發(fā)生進(jìn)攻時，對氮位點(diǎn)進(jìn)攻的能量低于對碳位點(diǎn)進(jìn)攻的能量。