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震驚！Cell雜志驚現(xiàn)化學類文章

來源: X-MOL 2017-07-20 15:18:11

提起三大神刊CNS（Cell、Nature、Science），每個搞科研（或被科研搞）的人應該都有所耳聞。Nature 和Science刊發(fā)的是各個學科最前沿的研究成果，出現(xiàn)化學領域的大作十分常見。Cell，顧名思義是“細胞”，似乎和化學分屬兩個不同的一級學科。可是，最近Cell 雜志刊發(fā)了一篇和化學密切相關的研究論文，著實讓人震驚（標題用了“震驚！”體，諸君勿怪~~）。這么有意義的事件，本君自然不會放過，今天就為大家簡要梳理一下這篇文章。

看論文標題中的關鍵字“Novel Lead”，諸君大概猜到了，這篇發(fā)在Cell 上的文章居然來自藥物化學領域。那么這個“新型先導化合物”是從何而來？文章又是哪里出彩才得到眼高于頂?shù)腃ell 編輯部的青睞？

咱們擰掉文章里的水份直接上干貨。化合物TAM1是美國德克薩斯A&M大學James C. Sacchettini 教授團隊前期發(fā)現(xiàn)的抗結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）的活性化合物，并且證明了聚酮合酶13（Polyketide Synthase 13，PKs13）是該化合物的直接作用靶點。作者發(fā)現(xiàn)TAM1耐藥的突變株中，PKs13的硫酯酶（TE）結構域中都能找到突變氨基酸。因此，作者明確了要研究TAM1對PKs13 TE結構域的作用。

作者先選用生化反應來評價TAM1對PKs13-TE具有抑制作用，并且明確作用強度（IC50 = 0.26 μM）；然后直接祭出大殺器X-Ray共晶結構，詳細解析了TAM1與PKs13-TE的精確作用形式。咱還是直接上圖吧。

有了共晶結果，做化合物的結構修飾自然是事半功倍了，具體怎么增減基團似乎容易很多。值得一提的是，作者在優(yōu)化結構的時候始終關注化合物的理化性質和代謝性質。最終得到了活性較TAM1提高兩個數(shù)量級的化合物TAM16。咱們還是直接看看人家的結構修飾梗概吧。

既然TAM16的活性這么好，按照常規(guī)套路就該評價其他性質了，比如藥代動力學啦，毒性啦，體內藥效啦。這篇文章是一個都沒少。先看看理化性質和藥代動力學參數(shù)吧。要不說人家這化合物發(fā)了Cell 呢，至少本君是沒從下表參數(shù)中看到明顯的缺陷。大寫的“服”字！

關于TAM16的毒性評價，作者做了一些細胞毒作用，小鼠連續(xù)3天單次給藥300 mg/kg的急性毒性評價，對主要CYP異構體的抑制作用，對hERG的抑制作用，以及基因毒性。結果都相當喜人，由于TAM16沒有什么毒性作用，作者也就沒給出什么實驗結果。

藥代毒理都說的差不多了就輪到了藥效。由于結核分枝桿菌存在著多種耐藥突變，所以作者還評價了TAM16對常見耐藥菌株的作用，結果也是可圈可點。

文末，作者用結核動物模型評價了TAM16的體內藥效，該化合物體內藥效十分顯著，與異煙肼（isoniazid，INH）不相上下。（個人感覺，此處看柱狀圖不如看肺組織來的直接，所以我從支持信息中特意扒出來一張肺組織圖片，估計外行也能看明白吧。）

經過這么一番拆解，想必大家對這篇文章的思（套）路已經了然于胸啦。說句實在話，本君真沒覺得這篇文章比那些發(fā)在J. Med. Chem. 上的文章巧妙多少，至少在藥物化學理論或方法上沒見到技驚四座的創(chuàng)新。但是，無可辯駁的是TAM16這個化合物的理化性質、藥代性質、安全性、有效性都非常優(yōu)秀，整篇文章的工作也沿襲了Cell 文章系統(tǒng)性高的一貫作風。在國內對影響因子迷之崇拜的氛圍下，做創(chuàng)新藥物的大團隊或許有一天也能在CNS上發(fā)表文章。不過令人擔憂的是，這也給某些外行領導手里塞了一條強硬的“證據(jù)”，他們可以大模大樣地把這篇論文甩在研發(fā)人員臉上，“別老說做新藥發(fā)不了高分文章，看看人家，也是開發(fā)新藥的，都發(fā)Cell 了……”

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