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腫瘤免疫很神奇，小分子也能逆襲

來(lái)源: X-MOL 2017-07-10 14:44:01

關(guān)注腫瘤治療領(lǐng)域的同學(xué)一定知道，腫瘤免疫治療無(wú)疑是當(dāng)下最火的研究領(lǐng)域。其中，針對(duì)PD-1/PD-L1相互作用的PD-1抗體藥物已經(jīng)通過(guò)大量臨床試驗(yàn)展示出驚人的療效，甚至被認(rèn)為是目前最有可能有效控制腫瘤的藥物。自從看到PD-1抑制劑的驚人療效后，本君就一直在想有機(jī)小分子能不能在這個(gè)作用靶點(diǎn)上有一席用武之地呢？還真有，百時(shí)美-施貴寶（Bristol-Myers-Squibb，BMS）已經(jīng)在這方面做了大量研究，發(fā)現(xiàn)了一批小分子化合物，具有PD-1/PD-L1通路抑制活性。不過(guò)，這些化合物的活性機(jī)理卻并不清楚。

前不久來(lái)自波蘭雅蓋隆大學(xué)的Tad A. Holak等人在J. Med. Chem. 雜志上發(fā)表文章，他們?cè)贐MS的研究基礎(chǔ)上開(kāi)展工作，揭示了這類作用于PD-1/PD-L1通路的小分子抑制劑的作用機(jī)制——誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。

BMS開(kāi)發(fā)的PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑。

Tad A. Holak等人之前通過(guò)X射線晶體學(xué)技術(shù)和生化實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白存在二聚化現(xiàn)象，并且當(dāng)配體小分子和PD-L1蛋白結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。腫瘤細(xì)胞的PD-L1一旦二聚化則無(wú)法和PD-1正常結(jié)合。當(dāng)腫瘤細(xì)胞的PD-L1無(wú)法和T細(xì)胞的PD-1結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞將被活化的T細(xì)胞殺死。由此看來(lái)，找到適當(dāng)?shù)男》肿诱T導(dǎo)PD-L1的二聚化也可能成為腫瘤免疫治療的一個(gè)切入點(diǎn)。原文作者就是以此入手，研究了化合物1a和2a在誘導(dǎo)PD-L1二聚化方面的作用。

他們首先通過(guò)1H,15N-HMQC的二維NMR技術(shù)證明了小分子抑制劑（1a或2a）同PD-L1存在分子間相互作用（KD< 1 μM）。

1H,15N-HMQC二維NMR圖譜，apo-PD-L1（藍(lán)色）、1a（A紅色）及2a（B紅色）。圖片來(lái)源：J. Med. Chem.

但是，有分子間相互作用的信息還是不能說(shuō)明小分子抑制劑誘導(dǎo)了PD-L1蛋白的二聚化。二聚化的蛋白復(fù)合物分子量肯定變化顯著，因此作者進(jìn)一步通過(guò)尺寸排阻色譜從加入抑制劑后蛋白分子量變化的角度證明了1a和2a都能誘導(dǎo)PD-L1的二聚化。

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