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隨著精準醫(yī)學等概念的提出，代謝組學技術(shù)在生物標記物的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)疾病的診斷、治療和預后等環(huán)節(jié)中的重要作用日益彰顯。盡管分析儀器的發(fā)展極大推動了生物標記物的測定，目前代謝物的首要鑒定手段仍依賴于將樣品中所獲得的一級、二級信息與在線數(shù)據(jù)庫如HMDB、METLIN中所含標準品的信息進行比對。然而，數(shù)據(jù)庫僅能滿足生物樣品中約30%化合物的鑒定；如何對數(shù)據(jù)庫中不包含的生物標記物進行快速、可靠的鑒定儼然成為制約代謝組學發(fā)展的瓶頸。

近日，中國藥科大學郝海平教授（點擊查看介紹）團隊建立了一種不依賴于數(shù)據(jù)庫搜索的新策略——“代謝途徑延伸策略”能夠高效地解決生物標記物鑒定困難的問題。該策略基于一個“亞代謝組”的核心概念，即全代謝組是由數(shù)量有限的核心代謝物（如葡萄糖、脂肪酸、膽汁酸等）通過各種代謝反應（氧化、脫羧、甲基化等）衍生而成的亞代謝組構(gòu)成；理論上，亞代謝組能夠通過確定的核心物質(zhì)和代謝反應橋連為網(wǎng)絡(luò)（圖1）。從核心化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過代謝反應的延伸能夠推導整個亞代謝組物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，即“代謝途徑延伸策略”。該策略的最終目標是通過對多個核心化合物的亞代謝組網(wǎng)絡(luò)鑒定，完成對全代謝組的物質(zhì)結(jié)構(gòu)表征。

該課題組選擇了肉堿為中心化合物對該策略進行了驗證。通過灌胃給予小鼠肉堿引起亞代謝網(wǎng)絡(luò)的擾動，選擇變化顯著的化合物構(gòu)建亞代謝物池，隨后以肉堿為核心，通過將池中物質(zhì)的一級精確質(zhì)量差值與一步、兩步乃至多步代謝反應進行匹配，將代謝物橋聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)。最后，通過所獲得的MS/MS信息對通過代謝反應橋連的代謝物對進行確證。他們運用該策略，成功表征了97個代謝物所構(gòu)成的肉堿亞代謝網(wǎng)絡(luò)中的93個物質(zhì)，比傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫鑒定所得到的化合物的個數(shù)多出一倍。他們將該策略應用在肉堿水平被擾動的禁食模型中，成功鑒定出14個包含在肉堿亞代謝網(wǎng)絡(luò)的生物標記物，其中5個未被數(shù)據(jù)庫收錄，進一步證明該策略對結(jié)構(gòu)上有關(guān)聯(lián)性的亞代謝組生物標記物的鑒定有很大優(yōu)勢。

這一研究成果近期發(fā)表在Analytical Chemistry 上，該論文的第一作者是中國藥科大學的博士生王琳和特聘副研究員葉慧，通訊作者為郝海平教授和王廣基院士。

郝海平教授簡介

郝海平博士，教授，博士生導師；現(xiàn)任中國藥科大學藥學院院長、“天然藥物活性組分與藥效”國家重點實驗室副主任、“藥物代謝調(diào)控與靶標發(fā)現(xiàn)實驗室”主任，兼任中國藥學會應用藥理專業(yè)委員會副秘書長等職務；2013年獲得國家杰出青年科學基金、首批中組部青年拔尖人才、江蘇省特聘教授，2014年被評為長江學者，首批江蘇省杰出青年科學基金獲得者、第十一屆江蘇省十大青年科技之星、教育部新世紀人才；主要從事中藥及天然藥物體內(nèi)過程、代謝調(diào)控與作用靶標研究；發(fā)表SCI論文115篇，其中以第一和通訊作者在Cell Metabolism、Trends Pharmacol Sci、Nat Commun、Anal Chem 等專業(yè)領(lǐng)域一流期刊發(fā)表SCI論文66篇。

科研思路分析

Q：這項研究的最初目的是什么？或者說想法是怎么產(chǎn)生的？

A：在疾病的生物標記物研究中，我們往往對一系列化合物例如膽汁酸、葡萄糖、谷氨酰胺的代謝物感興趣，因此首次提出了“亞代謝組”的概念。然而，在代謝組學的研究中，我們經(jīng)常遇到標記物鑒定困難的問題，為數(shù)據(jù)庫中不包含的物質(zhì)信息而苦惱。與同行的交流也使我們感受到，目前生物標記物的鑒定是制約代謝組學應用的重要因素。

我們團隊前期曾建立了通過代謝途徑匹配復雜中藥組分中所含成分即“化學物質(zhì)組”及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物即“藥物代謝組”的策略，對復雜的天然成分在體內(nèi)的代謝物結(jié)構(gòu)進行鑒定。受到該策略的啟發(fā)，我們創(chuàng)新性地提出了不依賴于數(shù)據(jù)庫的“代謝途徑延伸策略”，靶向性地圍繞核心化合物進行亞代謝組的鑒定工作。

Q：研究過程中遇到的最大挑戰(zhàn)在哪里？

A：該項研究中需要進行大量的程序開發(fā)及數(shù)據(jù)運算，作為非計算機專業(yè)的學生，我們面臨著很多困難。原本我們試圖對全代謝譜進行描繪，但是實驗和數(shù)據(jù)運算量過大，難度大幅增加。未來我們希望通過進一步完善算法，進行更快速、智能的結(jié)構(gòu)鑒定研究，完成更多亞代謝組網(wǎng)絡(luò)中代謝物結(jié)構(gòu)的表征，達到最終完善全代謝組網(wǎng)絡(luò)圖譜的目標。

Q：本項研究成果最有可能的重要應用有哪些？

A：代謝途徑延伸策略證實在生物標記物的快速鑒定中具有卓越的表現(xiàn)，未來我們希望通過不斷選取科學界所感興趣的核心化合物，例如癌細胞中異常活躍的糖代謝等，進行更多的亞代謝組表征，完成數(shù)據(jù)庫不包含物質(zhì)的鑒定工作。同時，結(jié)合經(jīng)典的分子生物學手段，對新鑒定的、在生理和病理條件下有顯著性差異的生物標記物的生理及病理功能進行深入闡述，使代謝組學發(fā)揮轉(zhuǎn)化醫(yī)學的價值。