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Science子刊：放療“引爆”血管，讓納米藥物更高效

來(lái)源: X-MOL 2017-06-21 15:05:11

提高藥物對(duì)腫瘤選擇性的輸送，是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域這十多年來(lái)一直致力研究的課題。利用納米粒子作為載體，可以提高抗腫瘤藥物的安全性和治療效果。目前，多種納米制劑已通過(guò)臨床批準(zhǔn)，如多柔比星（DOXIL、Calyx和Myocet）、伊立替康（Onivyde）、紫杉醇（Abraxane）及長(zhǎng)春新堿（Marqibo）等。然而，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)卻不是那么讓人樂(lè)觀，納米制劑中的大部分仍然未能到達(dá)腫瘤靶點(diǎn)。

一個(gè)解決策略是利用具有親和配體或是抗體對(duì)納米粒子進(jìn)行修飾，以此來(lái)主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞。然而，近來(lái)一項(xiàng)大數(shù)據(jù)分析顯示主動(dòng)靶向策略相比于被動(dòng)靶向策略來(lái)說(shuō)提高并不多，并且這種差異在臨床研究中效果并不明確。腫瘤內(nèi)的微環(huán)境和腫瘤血管的低通透性也限制了納米藥劑順利進(jìn)入腫瘤。

近日，美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）Ralph Weissleder博士等研究人員利用活體顯微鏡和計(jì)算建模表明，單次低劑量（5 Gy）的放射治療可以誘發(fā)瞬時(shí)、動(dòng)態(tài)、局部的腫瘤微血管的“爆裂”，從而增加血管的滲透性，使血管外的納米粒子更容易進(jìn)入到腫瘤內(nèi)。隨著腫瘤血管容積的擴(kuò)大，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages）的數(shù)量也增多。這些腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)吸收藥納米顆粒，從而誘導(dǎo)更多的藥物運(yùn)載到腫瘤內(nèi)。利用放療使血管“爆裂”同時(shí)吸引巨噬細(xì)胞，可以使納米藥物運(yùn)載量提高600%。相關(guān)研究成果發(fā)表于Science Translational Medicine 雜志上。

其實(shí)早在2015年，Weissleder課題組就發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞可以提高納米藥劑的運(yùn)載量（Nat. Commun.,2015, DOI: 10.1038/ncomms9692），同時(shí)放射治療可增加腫瘤血管的通透性也是眾人皆知的事實(shí)。但是，這種效果如何產(chǎn)生的？否有可能將其有機(jī)的結(jié)合起來(lái)從而大幅度增加藥物的運(yùn)載量？這些問(wèn)題引起了Weissleder教授的興趣。

研究人員使用荷瘤小鼠作為模型，發(fā)現(xiàn)放射治療會(huì)使腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生很大的影響，其中血管容積和通透性，以及巨噬細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量都會(huì)增加。這些變化直到放射治療后3至4天才出現(xiàn)，并且會(huì)在第11天消失。同時(shí)，對(duì)放射治療的乳腺癌或?qū)m頸癌患者的活檢樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的相對(duì)數(shù)量有著明顯的增加。

進(jìn)一步的研究顯示，放射治療后三天開(kāi)始，納米顆粒的攝入量翻了一倍。高分辨率體內(nèi)顯微鏡顯示，腫瘤血管爆裂發(fā)生率在輻射后3天會(huì)增加，且鄰近巨噬細(xì)胞的較大體積血管概率更高。一量去除巨噬細(xì)胞，輻射誘導(dǎo)的變化以及納米粒子的攝取也會(huì)相應(yīng)被阻止。而將放射治療與環(huán)磷酰胺（一種增強(qiáng)納米顆粒運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞的藥物）相結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致更多納米粒子被腫瘤細(xì)胞攝入。

研究人員在小鼠腫瘤模型中證實(shí)了放射治療與納米藥劑相結(jié)合的功效，以及巨噬細(xì)胞所起的關(guān)鍵作用。在放射治療后三天內(nèi)，納米藥劑能基本消除腫瘤；而如果巨噬細(xì)胞被耗盡，則治療效果會(huì)顯著降低。

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