近年來，過渡金屬催化的非活化C-H鍵官能團化反應的快速發展為有機合成化學中原子經濟性問題的解決提供了新的思路。然而，選擇性地將C(sp3)-H鍵官能團化仍然存在一定的難度。相比于其他底物，結合烷基的C(sp3)-H鍵官能團化與烯烴的雙官能團化能夠得到更多有價值的產物。根據以往的文獻報道，過渡金屬催化的選擇性C-H鍵活化反應中C(sp3)-H鍵鄰位含有N原子時，更容易發生烷基化反應。Jun課題組和Murai課題組分別報道了Ru催化的2-(N-烷基)氨基-吡啶的C(sp3)-H鍵烷基化反應；Shibata等人也報道了Ir/手性膦催化2-(N-烷基)氨基-吡啶分子中二級C(sp3)-H鍵的不對稱烷基化反應。最近，來自京都大學的Yorimitsu課題組報道了Ir催化的末端烯烴與脲的C(sp3)-H鍵氫化-烷基化反應。
作者之前報道了Ir/手性二烯復合物催化的烯基醚與N-磺酰基苯甲酰胺的不對稱烷基化反應，Ir催化劑與苯甲酰胺反應得到關鍵中間體氨基Ir(I)，相鄰的C-H鍵可以對其氧化加成得到芳基Ir(III)物種。在后續的研究中，他們發現氨基Ir(I)物種可以活化脲類化合物N原子相連的甲基C(sp3)-H鍵，得到含有氨基或者脲官能團的生物活性分子。他們以1-甲基-1,3-二苯脲（1a）與4-甲氧基苯乙烯（2a）作為底物對反應條件進行篩選（圖1），使用[Ir(OH)(cod)]2作為催化劑，更換不同的配體，最終發現1,2-雙(二異丙基膦)苯（dippbz）能夠以92%的收率得到目標產物3aa（entries 1-7）；使用[IrCl(cod)]2與NaBArF4 協同催化也無法得到3aa（entry 8）；甲苯、乙腈、DCE等溶劑的反應效果遠不如1,4-二氧六環（entries 10-12）。使用沒有活潑氫的四取代脲1b作為底物，即使在最優條件下也沒有對應的產物生成。
在得到最優條件之后，他們對底物的普適性進行研究（圖2），首先測試不同的末端烯烴與脲1a的反應，芳香環的對位無論含有吸電子取代基抑或給電子取代基，都能得到92%以上的收率（3aa-3ae）；五氟苯乙烯的反應活性較差，需要10 mol%的催化劑負載量，能夠以87%的收率得到3af；間位、鄰位甲氧基取代的苯乙烯也能得到相應的產物（3ag-3ah）；此外，支鏈、環狀烯烴、硅基、醚、酰亞胺、磷酸酯、羧酸酯等官能團也能夠很好地兼容（3ai-3ap）；含有兩個烯烴官能團的異戊二烯也能夠選擇性地發生反應（3aq）。不同的脲類底物也可以與4-甲氧基苯乙烯反應得到目標產物，與N-甲基相連的芳香環部分（X）對于不同底物具有良好的兼容性（3ca-3ka）；當芳香環變成烷基/芐基時，反應需要在體系中加入強堿KOSiMe3，也能得到較高的收率（3la-3na）；改變與N-H鍵相連的取代基，對位含有-Me、-Cl取代的芳香環以及甲基都具有不錯的收率，但是芐基取代的收率較差（3oa-3ra）；雙甲基取代的底物可以98%的收率得到雙烷基化產物3ta；1,3-二甲基脲也能夠得到目標產物3sa。此外，該方法也成功地應用在西那卡塞等藥物的合成中。
最后，他們也對反應的機理進行了研究（圖3）。通過重水交換實驗，他們發現底物1a在標準條件下可以得到N-CD3交換的產物；然而N-乙基取代的底物1v基本沒有得到H-D交換的產物；1a與氘代底物[D3]2a反應，能夠以35%的收率得到三個亞甲基都部分發生H-D交換的產物3aa，以上實驗說明了Ir催化的C-H鍵活化反應是可逆的。最后，他們提出了反應可能的催化循環，1a與Ir催化劑反應得到活性中間體氨基Ir物種B，隨后直接發生C-H鍵活化得到烷基Ir物種C，烯烴對H-Ir鍵插入得到D，最后發生不可逆的還原消除生成氨基Ir物種E，水解得到目標產物和A。
——小結——
作者報道了Ir/雙齒膦配體復合物催化的二/三取代脲的N-甲基發生C(sp3)-H鍵活化，進而與末端烯烴反應，以較高的收率得到了加成產物。反應體系中原位生成的氨基Ir物種可以與脲的N-H鍵反應，隨后進行后續的C-H鍵活化反應，該反應可以得到含有氨基/脲官能團的生物活性分子，具有很好的應用價值。
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